Paclitaxel CAS：33069-62-4
Mekanisme Tindakan:Ejen terapeutik ini secara khusus melekat pada mikrotubul yang dipasang, menggalakkan kestabilan mereka dan dengan itu mengganggu proses pembahagian sel normal.
Keberkesanan onkologi:Terbukti secara klinikal berkesan terhadap pelbagai jenis kanser, termasuk ovari, payudara, paru-paru bukan sel kecil, kolorektal dan tumor pepejal lain.
Gangguan Kitaran Sel:Mencetuskan penangkapan kitaran sel dengan tepat semasa mitosis, dengan itu menyekat percambahan sel malignan dan pertumbuhan tumor.
Bukti Klinikal:Digunakan secara meluas dalam rejimen rawatan kanser lanjutan, dengan data keberkesanan yang mantap disokong oleh ujian klinikal Fasa II dan Fasa III.
Gambaran Keseluruhan Produk
Paclitaxel ialah sebatian diterpenoid yang asalnya diekstrak daripada kulit Taxus brevifolia (Pacific yew). Sebagai ahli wakil ejen antineoplastik taxane, ia telah menjadi salah satu ubat kemoterapi yang paling bernilai secara klinikal dan digunakan secara meluas dalam onkologi kontemporari.
Ia mempunyai formula molekul C₄₇H₅₁NO₁₄, nombor pendaftaran CAS 33069-62-4, dan berat molekul 853.9 g/mol. Paclitaxel muncul sebagai serbuk kristal putih hingga putih pucat dengan lipofilisiti tinggi dan keterlarutan air yang rendah.
Sebagai komponen teras rejimen kemoterapi arus perdana, paclitaxel digunakan secara meluas dalam rawatan pelbagai tumor pepejal dan telah dimasukkan dalam Senarai Model Ubat Penting WHO.
2. Ciri-ciri Utama
Tindakan Penstabilan Mikrotubule yang tersendiri:Berbeza dengan ubat antimitotik tradisional yang menyekat pembentukan microtubule, paclitaxel secara aktif menggalakkan pempolimeran mikrotubule dan meningkatkan kestabilan struktur, dengan itu menyekat keseimbangan dinamik yang diperlukan untuk mitosis.
Spektrum Antitumor Pelbagai:Ia mempamerkan kesan perencatan yang ketara terhadap kanser ovari, kanser payudara, kanser paru-paru, dan sarkoma Kaposi berkaitan AIDS, dan juga menunjukkan potensi terapeutik terhadap banyak tumor malignan lain.
Intervensi Kitaran Sel pada Pelbagai Peringkat:Ejen terutamanya menangkap percambahan sel dalam fasa G2 dan M lewat; sementara itu, ia juga boleh mengganggu sel interfasa dengan memusnahkan hubungan antara nukleus dan sitoskeleton.
Induksi Laluan Kematian Sel Pelbagai:Paclitaxel boleh mengaktifkan beberapa mekanisme kematian sel yang diprogramkan termasuk apoptosis, pyroptosis, ferroptosis, dan nekroptosis, yang secara kolektif meningkatkan kesan antitumornya.
Nilai Klinikal Terbukti:Disokong oleh aplikasi klinikal jangka panjang dan penyelidikan yang meluas, rejimen dosnya, profil keselamatan, dan gabungan strategi terapeutik telah ditetapkan dan diseragamkan sepenuhnya.
Borang Dos Terpelbagai:Sebagai tambahan kepada penyediaan berasaskan Cremophor EL klasik, formulasi lanjutan seperti paclitaxel terikat albumin (Abraxane®) telah dibangunkan untuk mengurangkan tindak balas buruk yang berkaitan dengan pelarut.
Aplikasi Lanjutan dalam Peranti Intervensi:Di luar bidang terapi kanser, belon dan stent pengelupasan paclitaxel digunakan secara meluas dalam rawatan penyakit arteri periferal (PAD) untuk menghalang restenosis vaskular.
3. Spesifikasi Teknikal dengan Penjelasan
| Parameter | Nilai/Spesifikasi Biasa | Penerangan & Kepentingan |
|---|---|---|
| Nombor CAS | 33069-62-4 | Pengecam kimia sejagat |
| Formula Molekul | C₄₇H₅₁NO₁₄ | Struktur diterpenoid yang kompleks dengan sistem cincin taxane |
| Berat Molekul | 853.9 g/mol | Digunakan untuk pengiraan dan perumusan stoikiometrik |
| Penampilan | Serbuk hablur putih hingga putih pudar | Penunjuk kualiti visual |
| Takat Lebur | 213-216°C (terurai) | Pemalar fizikal ciri |
| Keterlarutan | Air: Praktikal tidak larut Etanol: Larut Pelarut organik: Larut dalam DMSO,metanol, asetonitril |
Lipofilisiti tinggi memerlukan agen pelarut (Cremophor EL) atau formulasi lanjutan |
| Pekali Pembahagian (log P) | 3.0 | Lipofilisiti tinggi mempengaruhi pengedaran dan pengikatan protein |
| Pengikat Protein | 89% | Terikat secara meluas kepada protein plasma |
| Metabolisme | Hepatik melalui CYP2C8 dan CYP3A4 | Laluan utama untuk penghapusan; potensi interaksi dadah-ubat |
| Separuh Nyawa | 9.9 jam (infusi 3 jam) | Farmakokinetik bukan linear; dos dan jadual bergantung |
| Penghapusan | 71% najis (120 jam, 5% tidak berubah) 1.3-12.7% air kencing sebagai ubat tidak berubah |
Terutamanya perkumuhan bilier |
| Cross Blood-Brain Barrier | Tidak | Penembusan CNS terhad |
4. Aplikasi
Petunjuk Onkologi
Petunjuk Terapeutik Berlesen Teras
Kanser Ovari:Berkhidmat sebagai pilihan baris pertama digabungkan dengan cisplatin untuk karsinoma ovari lanjutan, dan juga digunakan sebagai intervensi baris kedua untuk lesi metastatik.
Kanser Payudara:Digunakan sebagai terapi adjuvant untuk kanser payudara positif nodus limfa berikutan rejimen berasaskan doxorubicin; tambahan digunakan untuk kes metastatik yang tidak bertindak balas terhadap kemoterapi gabungan atau yang berulang dalam tempoh enam bulan selepas rawatan adjuvant.
Kanser Paru-Paru Sel Bukan Kecil (NSCLC): Ditadbir dalam kombinasi dengan cisplatin sebagai terapi lini pertama untuk pesakit yang tidak sesuai untuk pembedahan radikal atau radioterapi.
Sarkoma Kaposi Berkaitan AIDS:Disyorkan sebagai pilihan terapeutik barisan kedua.
Aplikasi Luar Label dan Garis Panduan yang Disokong
Kardiologi Intervensi dan Pembedahan Vaskular
Paclitaxel-eluting stent membolehkan pelepasan ubat yang berterusan dan stabil, yang membantu mengekalkan patensi arteri jangka panjang selepas prosedur implantasi stent.
5. Formulasi & Perbandingan Produk
| Parameter | Paclitaxel konvensional | Paclitaxel Terikat Albumin (Abraxane®) |
|---|---|---|
| Formulasi | Cremophor EL (minyak kastor polyoxyethylated) + etanol | Nanopartikel terikat albumin |
| penumpuan | 6 mg/mL | Serbuk lyophilized untuk penyusunan semula |
| Pentadbiran | Infusi IV selama 1-24 jam dengan penapis dalam talian | Infusi IV selama 30 minit, tiada penapis diperlukan |
| Premedikasi | Diperlukan:Dexamethasone+ antihistamin + antagonis H2 untuk mengelakkan hipersensitiviti | Tidak diperlukan untuk pencegahan hipersensitiviti |
| Dos | 135-175 mg/m² setiap 3 minggu; rejimen mingguan tersedia | 260 mg/m² setiap 3 minggu (payudara); 100 mg/m² seminggu (NSCLC, pankreas) |
| Kelebihan Utama | Berpuluh tahun pengalaman klinikal, bercirikan baik | Menghapuskan ketoksikan berkaitan Cremophol, dos yang boleh diterima lebih tinggi, tanpa premedikasi |
| Petunjuk Utama | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | Payudara, NSCLC, adenokarsinoma pankreas |
6. Panduan Dos & Pentadbiran
Regimen Dos Piawai
| Petunjuk | Regimen | Jadual Dos |
|---|---|---|
| Kanser Ovari | 135-175 mg/m² IV | Setiap 3 minggu (dengan cisplatin) |
| Kanser Payudara | 175 mg/m² IV | Setiap 3 minggu |
| NSCLC | 135 mg/m² IV | Setiap 3 minggu (dengan cisplatin) |
| Sarcoma Kaposi | 135 mg/m² IV | Setiap 3 minggu; atau 100 mg/m² setiap 2 minggu |
| Regimen Mingguan | 80-100 mg/m² IV | Mingguan (pelbagai tumor pepejal) |
Keperluan Premedikasi
Premed Regimen 3 Minggu Standard:
Dexamethasone 20 mg PO 12 dan 6 jam sebelum ATAU 20 mg IV 30 minit sebelum
Diphenhydramine 25-50 mg IV/PO 30-60 minit sebelum ini
Ranitidine 50 mg IV atau Famotidine 20 mg IV 30-60 minit sebelum ini
Premed Regimen Mingguan (30-60 minit sebelum):
Deksametason 10 mg IV
Diphenhydramine 25-50 mg IV/PO
Ranitidine 50 mg IV atau Famotidine 20 mg IV
Pelarasan Dos untuk Ketoksikan
| Ketoksikan | Tindakan yang Disyorkan |
|---|---|
| Neutropenia demam | Kurangkan dos sebanyak 20% |
| Neutropenia gred 4 (≥5-7 hari) | Kurangkan dos sebanyak 20% |
| Trombositopenia gred 4 | Kurangkan dos sebanyak 20% |
| Ketoksikan saraf gred 3 | Kurangkan dos sebanyak 20% |
| Ketoksikan saraf gred 4 | hentikan |
| Edema makula sistoid (mana-mana gred) | hentikan |
Keperluan Pentadbiran
Pencairan: Mesti dicairkan sebelum infusi IV
Penapisan: Tadbir melalui penapis dalam talian ≤0.22 μm
Urutan: Apabila digabungkan dengan sebatian platinum, berikan paclitaxel dahulu
Kestabilan Penyelesaian Infusi: 27 jam pada suhu bilik (25°C) di bawah pencahayaan ambien
Penyimpanan: Simpan botol dalam pembungkusan asal pada suhu 15-30°C, terlindung daripada cahaya
7. Profil Keselamatan & Toleransi
Kontraindikasi
Hipersensitiviti yang teruk kepada paclitaxel atau minyak kastor polyoxyethylated (Cremophor EL)
Kiraan neutrofil asas < 1,500 sel/mm³ (tumor pepejal)
Kiraan neutrofil asas < 1,000 sel/mm³ (sarkoma Kaposi berkaitan AIDS)
Kehamilan (Kategori D)
Kesan Buruk Paling Biasa
| Kesan Buruk | Insiden | Ciri-ciri |
|---|---|---|
| Alopecia | 93% | Jarang kekal |
| Neuropati Periferi | 64% (teruk 4%) | Berkaitan dengan dos dan kumulatif; muncul sebagai kebas, kesemutan, sakit terbakar dalam pengagihan sarung tangan dan stok; biasanya bertambah baik/hilang beberapa bulan selepas rawatan |
| Sakit Muskuloskeletal | 54% (teruk 12%) | Muncul 2-3 hari selepas pentadbiran, menyelesaikan dalam beberapa hari; NSAID berkesan |
| Loya/Muntah | 44% | Potensi emetogenik yang rendah |
| Hipersensitiviti | 40% (teruk 1%) | Berlaku dalam kursus awal, dalam jam pertama infusi; dicegah dengan premedikasi |
| Cirit birit | 25% | Mungkin teruk |
| Edema | 21% | |
| Kepenatan | 17% | |
| Myelosuppression | Neutropenia gred 4 27% | Dos dan bergantung pada jadual; bukan kumulatif |
Peristiwa Buruk Yang Serius [petikan]
| Peristiwa | Nota |
|---|---|
| Anafilaksis | 2% daripada pesakit; mungkin boleh membawa maut |
| Kardiovaskular | Hipotensi (11%), aritmia (3%), bradikardia (biasanya tanpa gejala) |
| Neuropati Periferi | Boleh mengehadkan dos; gejala ringan biasanya boleh diterbalikkan |
| Cystoid Macular Edema | Jarang; boleh diterbalikkan apabila dihentikan |
| Pneumonitis Interstisial | Jarang |
| Ingatan Sinaran | Kecederaan sinaran yang dipertingkatkan pada tisu; mungkin berlaku beberapa minggu hingga bulan selepas radiasi |
Populasi Khas
Pesakit HIV: Ketoksikan mungkin lebih teruk, terutamanya neutropenia demam dan jangkitan
Pendedahan Anthracycline Sebelum: Risiko kegagalan jantung kongestif (termasuk penurunan LVEF) dilaporkan
8. Status Kawal Selia & Kelulusan
Kelulusan Kawal Selia Global
| Wilayah/Negara | Petunjuk yang Diluluskan | Pengecam |
|---|---|---|
| Amerika Syarikat (FDA) | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | NDA 020262 |
| Kesatuan Eropah (EMA) | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | EMEA/H/C/000259 |
| Arab Saudi (SFDA) | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | Paclitaxel Kabi, 6 mg/mL |
| Taiwan | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | BB21157221 (Taxol®) |
| Jepun (PMDA) | Pelbagai tumor pepejal |
Nota Kawal Selia Utama
Aplikasi Peranti Perubatan：
Belon dan stent bersalut paclitaxel yang digunakan dalam pengurusan penyakit arteri periferal (PAD) dikelaskan dan dikawal selia sebagai peranti perubatan. Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah menjalankan penilaian menyeluruh terhadap data keselamatan yang berkaitan dan membuat kesimpulan bahawa bukti sedia ada tidak menunjukkan peningkatan risiko kematian yang berkaitan dengan peranti ini.
Pengawasan Keselamatan Selepas Pemasaran：
Pada 2019, meta-analisis yang dikendalikan oleh FDA pada mulanya menimbulkan isyarat potensi kematian tertunda yang dikaitkan dengan peranti bersalut paclitaxel. Walau bagaimanapun, kajian susulan jangka panjang seterusnya—termasuk percubaan SWEDEPAD, percubaan VOYAGER PAD dan analisis meta terkini bagi ujian terkawal rawak (RCT)—telah gagal mengesahkan risiko ini. FDA terus menasihati pemantauan klinikal standard untuk pesakit dan komunikasi komprehensif mengenai faedah dan risiko sebelum rawatan.
9. Interaksi Dadah
Interaksi Metabolik Utama
| Kelas/Agen Dadah | Kesan | Implikasi Klinikal |
|---|---|---|
| Perencat CYP2C8 (gemfibrozil, dsb.) | Boleh meningkatkan pendedahan paclitaxel | Pantau untuk peningkatan ketoksikan |
| Perencat CYP3A4 (ketoconazole, erythromycin, dll.) | Boleh meningkatkan pendedahan paclitaxel | Pantau untuk peningkatan ketoksikan |
| Inducers CYP2C8/3A4 (rifampin, carbamazepine, dll.) | Boleh mengurangkan pendedahan paclitaxel | Potensi untuk mengurangkan keberkesanan |
Interaksi Bergantung Urutan
Cisplatin/Carboplatin: Berikan paclitaxel terlebih dahulu untuk meminimumkan myelosuppression
Doxorubicin: Berikan paclitaxel selepas doxorubicin untuk mengelakkan pengurangan pelepasan doxorubicin
10. Penghantaran, Pensijilan & Perkhidmatan
Maklumat Rantaian Bekalan
Sumber API: Berbilang pengeluar yang berkelayakan di seluruh dunia
Produk Siap: Tersedia sebagai vial 30 mg/5 mL, 100 mg/16.7 mL, 300 mg/50 mL (konvensional); serbuk lyophilized untuk formulasi terikat albumin
Keperluan Penyimpanan: 15-30°C, lindungi daripada cahaya
Jangka hayat: Biasanya 24-36 bulan di bawah penyimpanan yang betul
Pensijilan Kualiti
Sijil Analisis (COA) disediakan dengan setiap kumpulan
Helaian Data Keselamatan (SDS) tersedia dalam pelbagai bahasa
Spesifikasi Produk (PS) yang mendokumentasikan ketulenan, identiti dan kekuatan
Sijil Asal (COO) tersedia atas permintaan
Dokumentasi Kawal Selia Tersedia
Akses Fail Induk Ubat (DMF) untuk pengilang farmaseutikal
Dokumentasi pematuhan GMP
Penyata pematuhan REACH/TSCA
Dokumentasi eksport untuk penghantaran antarabangsa
