باكليتاكسيل CAS: 33069-62-4
آلية العمل:يرتبط هذا العامل العلاجي بشكل خاص بالأنابيب الدقيقة المجمعة، مما يعزز استقرارها وبالتالي يتداخل مع عمليات انقسام الخلايا الطبيعية.
فعالية الأورام:ثبتت فعاليته سريريًا ضد مجموعة من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان المبيض، وسرطان الثدي، وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، وسرطان القولون والمستقيم، والأورام الصلبة الأخرى.
اضطراب دورة الخلية:يؤدي إلى توقف دورة الخلية على وجه التحديد أثناء الانقسام الفتيلي، وبالتالي قمع تكاثر الخلايا الخبيثة ونمو الورم.
الأدلة السريرية:يُستخدم على نطاق واسع في أنظمة علاج السرطان المتقدمة، مع بيانات فعالية قوية مدعومة بالتجارب السريرية للمرحلتين الثانية والثالثة.
نظرة عامة على المنتج
باكليتاكسيل هو مركب ديتيربينويد مستخرج في الأصل من لحاء نبات التاكسوس بريفيفوليا (طقسوس المحيط الهادئ). باعتباره عضوًا ممثلًا لعوامل التاكسان المضادة للأورام، فقد أصبح واحدًا من أكثر أدوية العلاج الكيميائي قيمة سريريًا والمطبقة على نطاق واسع في علم الأورام المعاصر.
له صيغة جزيئية من C₄₇H₅₁NO₁₄، رقم التسجيل CAS 33069-62-4، والوزن الجزيئي 853.9 جم / مول. يظهر باكليتاكسيل على شكل مسحوق بلوري أبيض إلى أبيض مصفر مع قابلية عالية للدهون وانخفاض قابلية الذوبان في الماء.
باعتباره عنصرًا أساسيًا في أنظمة العلاج الكيميائي السائدة، يستخدم باكليتاكسيل على نطاق واسع في علاج الأورام الصلبة المختلفة وقد تم إدراجه في القائمة النموذجية لمنظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية.
2. الميزات الرئيسية
عمل مميز على تثبيت الأنابيب الدقيقة:على النقيض من الأدوية المضادة للتفتيت التقليدية التي تثبط تكوين الأنابيب الدقيقة، يعمل باكليتاكسيل على تعزيز بلمرة الأنابيب الدقيقة بشكل فعال ويعزز الاستقرار الهيكلي، وبالتالي منع التوازن الديناميكي المطلوب للانقسام الفتيلي.
طيف مضاد للأورام واسع النطاق:يُظهر تأثيرات مثبطة كبيرة ضد سرطان المبيض، وسرطان الثدي، وسرطان الرئة، وساركوما كابوزي المرتبطة بالإيدز، ويظهر أيضًا إمكانات علاجية ضد العديد من الأورام الخبيثة الأخرى.
تدخل دورة الخلية في مراحل متعددة:يوقف العامل بشكل أساسي تكاثر الخلايا في المرحلتين G2 وM المتأخرتين؛ وفي الوقت نفسه، يمكن أن يتداخل أيضًا مع خلايا الطور البيني عن طريق تدمير الاتصال بين النواة والهيكل الخلوي.
تحريض مسارات موت الخلايا المتنوعة:يمكن للباكليتاكسيل تنشيط العديد من آليات موت الخلايا المبرمجة، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج، والالتهاب الحراري، والتليف الحديدي، والنخر، والتي تعزز بشكل جماعي تأثيره المضاد للأورام.
القيمة السريرية المؤكدة:بدعم من التطبيق السريري طويل الأمد والأبحاث المكثفة، تم إنشاء وتوحيد نظام الجرعات وملف السلامة والاستراتيجيات العلاجية المجمعة بشكل كامل.
أشكال الجرعات المتنوعة:بالإضافة إلى المستحضر الكلاسيكي القائم على Cremophor EL، تم تطوير تركيبات متقدمة مثل باكليتاكسيل المرتبط بالألبومين (Abraxane®) لتقليل التفاعلات الضارة المرتبطة بالمذيبات.
تطبيقات موسعة في الأجهزة التداخلية:خارج مجال علاج السرطان، تُستخدم بالونات ودعامات باكليتاكسيل على نطاق واسع في علاج مرض الشرايين المحيطية (PAD) لمنع عودة تضيق الأوعية الدموية.
3. المواصفات الفنية مع الشرح
| المعلمة | القيمة/المواصفات النموذجية | الوصف والأهمية |
|---|---|---|
| رقم كاس | 33069-62-4 | المعرف الكيميائي العالمي |
| الصيغة الجزيئية | C₄₇H₅₁NO₁₄ | هيكل ثنائي التربينويد معقد مع نظام حلقة التاكسان |
| الوزن الجزيئي | 853.9 جم/مول | تستخدم في العمليات الحسابية والصياغة |
| مظهر | أبيض إلى مسحوق بلوري أبيض | مؤشر الجودة البصرية |
| نقطة الانصهار | 213-216 درجة مئوية (تتحلل) | ثابت فيزيائي مميز |
| الذوبان | الماء: غير قابل للذوبان عمليا الإيثانول: قابل للذوبان المذيبات العضوية: قابل للذوبان في DMSO،الميثانولالأسيتونيتريل |
تتطلب محبة الدهون العالية استخدام عوامل إذابة (Cremophor EL) أو تركيبات متقدمة |
| معامل التقسيم (سجل P) | 3.0 | يؤثر ارتفاع نسبة الدهون في الدهون على التوزيع وربط البروتين |
| ربط البروتين | 89% | يرتبط على نطاق واسع ببروتينات البلازما |
| الاسْتِقْلاب | الكبدي عن طريق CYP2C8 وCYP3A4 | المسار الرئيسي للتخلص؛ إمكانية التفاعل بين المخدرات والدواء |
| نصف الحياة | 9.9 ساعات (تسريب لمدة 3 ساعات) | الحرائك الدوائية غير الخطية. الجرعة والجدول الزمني تعتمد |
| القضاء | 71% براز (120 ساعة، 5% لم يتغير) 1.3-12.7% في البول كدواء غير متغير |
في المقام الأول إفراز الصفراوي |
| عبور حاجز الدم في الدماغ | لا | اختراق محدود للجهاز العصبي المركزي |
4. التطبيقات
مؤشرات الأورام
المؤشرات العلاجية المرخصة الأساسية
سرطان المبيض:يعمل كخيار الخط الأول مع السيسبلاتين لسرطان المبيض المتقدم، ويتم تطبيقه أيضًا كتدخل الخط الثاني للآفات النقيلية.
سرطان الثدي:يطبق كعلاج مساعد لسرطان الثدي الإيجابي للعقدة الليمفاوية بعد الأنظمة القائمة على الدوكسوروبيسين. يستخدم بالإضافة إلى ذلك في الحالات النقيلية التي لا تستجيب للعلاج الكيميائي المركب أو تلك التي تنتكس في غضون ستة أشهر بعد العلاج المساعد.
سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC): يُعطى بالاشتراك مع السيسبلاتين كعلاج الخط الأول للمرضى غير المناسبين للاستئصال الجراحي الجذري أو العلاج الإشعاعي.
ساركوما كابوسي المرتبطة بالإيدز:يوصى به كخيار علاجي من الخط الثاني.
التطبيقات خارج التسمية والتطبيقات المدعومة بالمبادئ التوجيهية
أمراض القلب التداخلية وجراحة الأوعية الدموية
تتيح دعامات باكليتاكسيل إطلاقًا مستمرًا ومستقرًا للأدوية، مما يساعد على الحفاظ على سالكية الشرايين على المدى الطويل بعد إجراءات زرع الدعامة.
5. صياغة ومقارنة المنتجات
| المعلمة | باكليتاكسيل التقليدي | باكليتاكسيل المرتبط بالزلال (Abraxane®) |
|---|---|---|
| صياغة | كريموفور EL (زيت الخروع متعدد أوكسي إيثيل) + إيثانول | الجسيمات النانوية المرتبطة بالزلال |
| تركيز | 6 ملغم/مل | مسحوق مجفف بالتجميد لإعادة البناء |
| إدارة | التسريب الوريدي خلال 1-24 ساعة باستخدام مرشح داخلي | التسريب الوريدي لمدة 30 دقيقة، دون الحاجة إلى مرشح |
| تخدير | مطلوب:ديكساميثازون+ مضادات الهيستامين + مضادات H2 لمنع فرط الحساسية | غير مطلوب للوقاية من فرط الحساسية |
| الجرعات | 135-175 مجم/م2 كل 3 أسابيع؛ الأنظمة الأسبوعية المتاحة | 260 ملغم/م² كل 3 أسابيع (الثدي)؛ 100 ملغم/م² أسبوعياً (سرطان الرئة غير صغير الخلايا، البنكرياس) |
| الميزة الرئيسية | عقود من الخبرة السريرية، تتميز بشكل جيد | يزيل السميات المرتبطة بالكريموفول، بجرعة أعلى يمكن تحملها، بدون تخدير |
| المؤشرات الأولية | المبيض، الثدي، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، ساركوما كابوزي | الثدي، NSCLC، سرطان غدي البنكرياس |
6. دليل الجرعات والإدارة
أنظمة الجرعات القياسية
| إشارة | حمية | جدول الجرعات |
|---|---|---|
| سرطان المبيض | 135-175 ملجم/م² في الوريد | كل 3 أسابيع (مع سيسبلاتين) |
| سرطان الثدي | 175 مجم/م² في الوريد | كل 3 أسابيع |
| NSCLC | 135 مجم/م² في الوريد | كل 3 أسابيع (مع سيسبلاتين) |
| ساركوما كابوزي | 135 مجم/م² في الوريد | كل 3 أسابيع؛ أو 100 مجم/م2 كل أسبوعين |
| النظام الأسبوعي | 80-100 ملجم/م² في الوريد | أسبوعي (مختلف الأورام الصلبة) |
متطلبات التخدير
النظام القياسي لمدة 3 أسابيع:
ديكساميثازون 20 ملغم PO 12 و 6 ساعات قبل أو 20 ملغم في الوريد قبل 30 دقيقة
ديفينهيدرامين 25-50 مجم IV/PO قبل 30-60 دقيقة
رانيتيدين 50 ملغ في الوريد أو فاموتيدين 20 ملغ في الوريد قبل 30-60 دقيقة
النظام الغذائي الأسبوعي (قبل 30-60 دقيقة):
ديكساميثازون 10 ملغ في الوريد
ديفينهيدرامين 25-50 مجم IV/PO
- رانيتيدين 50 ملغ في الوريد أو فاموتيدين 20 ملغ في الوريد
تعديلات الجرعة للسمية
| سمية | الإجراء الموصى به |
|---|---|
| قلة العدلات الحموية | تقليل الجرعة بنسبة 20% |
| قلة العدلات من الدرجة الرابعة (≥5-7 أيام) | تقليل الجرعة بنسبة 20% |
| نقص الصفيحات من الدرجة الرابعة | تقليل الجرعة بنسبة 20% |
| السمية العصبية من الدرجة 3 | تقليل الجرعة بنسبة 20% |
| السمية العصبية من الدرجة الرابعة | توقف |
| الوذمة البقعية الكيسية (أي درجة) | توقف |
متطلبات الإدارة
التخفيف: يجب تخفيفه قبل التسريب الوريدي
الترشيح: يتم تطبيقه من خلال مرشح مدمج ≥0.22 ميكرومتر
التسلسل: عند دمجه مع مركبات البلاتين، قم بتطبيق باكليتاكسيل أولاً
ثبات محلول التسريب: 27 ساعة في درجة حرارة الغرفة (25 درجة مئوية) تحت الإضاءة المحيطة
التخزين: قم بتخزين القوارير في عبوتها الأصلية عند درجة حرارة 15-30 درجة مئوية، محمية من الضوء
7. ملف السلامة والتحمل
موانع
فرط الحساسية الشديد للباكليتاكسيل أو زيت الخروع متعدد الأكسجين (Cremophor EL)
عدد العدلات الأساسي أقل من 1500 خلية/مم3 (الأورام الصلبة)
عدد العدلات الأساسي أقل من 1000 خلية/مم3 (ساركوما كابوزي المرتبطة بالإيدز)
الحمل (الفئة د)
الآثار الضارة الأكثر شيوعا
| تأثير سلبي | حدوث | صفات |
|---|---|---|
| الثعلبة | 93% | نادرا ما تكون دائمة |
| الاعتلال العصبي المحيطي | 64% (شديد 4%) | المتعلقة بالجرعة والتراكمية. يظهر على شكل خدر، وخز، وألم حارق في توزيع القفازات والجوارب؛ عادة ما يتحسن / يختفي بعد أشهر من العلاج |
| آلام العضلات والعظام | 54% (شديد 12%) | يظهر بعد 2-3 أيام من تناوله، ويختفي خلال أيام؛ مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية فعالة |
| الغثيان/القيء | 44% | إمكانات منخفضة المنشأ |
| فرط الحساسية | 40% (شديد 1%) | يحدث في الدورات المبكرة، خلال الساعة الأولى من التسريب؛ منع عن طريق التخدير |
| إسهال | 25% | قد تكون شديدة |
| الوذمة | 21% | |
| تعب | 17% | |
| كبت نقي العظم | قلة العدلات من الدرجة الرابعة 27٪ | تعتمد الجرعة والجدول الزمني. غير تراكمية |
أحداث سلبية خطيرة [الاقتباس]
| حدث | ملحوظات |
|---|---|
| الحساسية المفرطة | 2% من المرضى؛ قد تكون قاتلة |
| القلب والأوعية الدموية | انخفاض ضغط الدم (11%)، عدم انتظام ضربات القلب (3%)، بطء القلب (عادة بدون أعراض) |
| الاعتلال العصبي المحيطي | يمكن أن تكون الجرعة محدودة. عادة ما تكون الأعراض الخفيفة قابلة للعكس |
| الوذمة البقعية الكيسية | نادر؛ قابلة للعكس عند التوقف |
| التهاب الرئة الخلالي | نادر |
| استدعاء الإشعاع | تعزيز الإصابة الإشعاعية للأنسجة. قد يحدث بعد أسابيع إلى أشهر من الإشعاع |
السكان الخاصة
مرضى فيروس نقص المناعة البشرية: قد تكون السمية أكثر شدة، وخاصة قلة العدلات الحموية والالتهابات
التعرض المسبق لأنثراسيكلين: تم الإبلاغ عن خطر الإصابة بقصور القلب الاحتقاني (بما في ذلك انخفاض LVEF).
8. الوضع التنظيمي والموافقات
الموافقات التنظيمية العالمية
| المنطقة/البلد | المؤشرات المعتمدة | المعرف |
|---|---|---|
| الولايات المتحدة (إدارة الغذاء والدواء) | المبيض، الثدي، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، ساركوما كابوزي | التجمع الوطني الديمقراطي 020262 |
| الاتحاد الأوروبي (EMA) | المبيض، الثدي، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، ساركوما كابوزي | أوروبا والشرق الأوسط وأفريقيا/H/C/000259 |
| المملكة العربية السعودية (هيئة الغذاء والدواء) | المبيض، الثدي، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، ساركوما كابوزي | باكليتاكسيل كابي، 6 ملغم/مل |
| تايوان | المبيض، الثدي، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، ساركوما كابوزي | BB21157221 (تاكسول®) |
| اليابان (بمدا) | أورام صلبة متعددة |
الملاحظات التنظيمية الرئيسية
تطبيقات الأجهزة الطبية:
يتم تصنيف وتنظيم البالونات والدعامات المغلفة بالباكليتاكسيل المستخدمة في إدارة أمراض الشرايين الطرفية (PAD) على أنها أجهزة طبية. أجرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تقييمات شاملة لبيانات السلامة ذات الصلة وخلصت إلى أن الأدلة الموجودة لا تشير إلى زيادة خطر الوفيات المرتبطة بهذه الأجهزة.
مراقبة سلامة ما بعد التسويق:
في عام 2019، أثار التحليل التلوي الذي أجرته إدارة الغذاء والدواء في البداية إشارة محتملة لتأخر الوفيات المرتبطة بالأجهزة المغلفة بالباكليتاكسيل. ومع ذلك، فإن دراسات المتابعة اللاحقة طويلة المدى - بما في ذلك تجربة SWEDEPAD، وتجربة VOYAGER PAD، والتحليلات الوصفية المحدثة للتجارب المعشاة ذات الشواهد (RCTs) - فشلت في التحقق من هذا الخطر. تواصل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تقديم المشورة للمراقبة السريرية القياسية للمرضى والتواصل الشامل فيما يتعلق بالفوائد والمخاطر قبل العلاج.
9. التفاعلات الدوائية
التفاعلات الأيضية الرئيسية
| فئة المخدرات/وكيل | تأثير | الآثار السريرية |
|---|---|---|
| مثبطات CYP2C8 (جيمفيبروزيل، وما إلى ذلك) | قد يزيد من التعرض للباكليتاكسيل | مراقبة زيادة السمية |
| مثبطات CYP3A4 (الكيتوكونازول، الاريثروميسين، الخ) | قد يزيد من التعرض للباكليتاكسيل | مراقبة زيادة السمية |
| محفزات CYP2C8/3A4 (ريفامبين، كاربامازيبين، إلخ.) | قد يقلل من التعرض للباكليتاكسيل | إمكانية تقليل الفعالية |
التفاعلات المعتمدة على التسلسل
سيسبلاتين/كاربوبلاتين: استخدم باكليتاكسيل أولاً لتقليل كبت نقي العظم
دوكسوروبيسين: إدارة باكليتاكسيل بعد دوكسوروبيسين لتجنب انخفاض تصفية دوكسوروبيسين
10. التسليم والشهادة والخدمة
معلومات سلسلة التوريد
مصادر API: العديد من الشركات المصنعة المؤهلة في جميع أنحاء العالم
المنتج النهائي: متوفر في قوارير 30 مجم / 5 مل، 100 مجم / 16.7 مل، 300 مجم / 50 مل (تقليدية)؛ مسحوق مجفف بالتجميد لصياغة مرتبطة بالألبومين
متطلبات التخزين: 15-30 درجة مئوية، بعيداً عن الضوء
مدة الصلاحية: عادة 24-36 شهرًا تحت التخزين المناسب
شهادات الجودة
شهادة التحليل (COA) المقدمة مع كل دفعة
صحيفة بيانات السلامة (SDS) متاحة بلغات متعددة
مواصفات المنتج (PS) توثق النقاء والهوية والقوة
شهادة المنشأ (COO) متاحة عند الطلب
الوثائق التنظيمية متاحة
الوصول إلى الملف الرئيسي للأدوية (DMF) لمصنعي الأدوية
وثائق الامتثال لـ GMP
بيانات الامتثال REACH/TSCA
وثائق التصدير للشحن الدولي
