Paclitaxel CAS: 33069-62-4
Mekanisme Aksi:Agen terapeutik ini secara khusus menempel pada mikrotubulus yang dirakit, meningkatkan stabilitasnya dan dengan demikian mengganggu proses pembelahan sel normal.
Khasiat Onkologis:Terbukti secara klinis efektif melawan berbagai jenis kanker, termasuk ovarium, payudara, paru-paru non-sel kecil, kolorektal, dan tumor padat lainnya.
Gangguan Siklus Sel:Memicu penghentian siklus sel secara tepat selama mitosis, sehingga menekan proliferasi sel ganas dan pertumbuhan tumor.
Bukti Klinis:Banyak digunakan dalam rejimen pengobatan kanker tingkat lanjut, dengan data kemanjuran yang kuat didukung oleh uji klinis Fase II dan Fase III.
Ikhtisar Produk
Paclitaxel adalah senyawa diterpenoid yang awalnya diekstrak dari kulit kayu Taxus brevifolia (Pacific yew). Sebagai salah satu perwakilan dari agen antineoplastik taxane, obat ini telah menjadi salah satu obat kemoterapi yang paling berharga secara klinis dan paling banyak diterapkan dalam onkologi kontemporer.
Ia memiliki formula molekul C₄₇H₅₁NO₁₄, nomor registrasi CAS 33069-62-4, dan berat molekul 853,9 g/mol. Paclitaxel berbentuk bubuk kristal berwarna putih hingga putih pudar dengan sifat lipofilisitas tinggi dan kelarutan air rendah.
Sebagai komponen utama dari rejimen kemoterapi umum, paclitaxel banyak digunakan dalam pengobatan berbagai tumor padat dan telah dimasukkan dalam Daftar Model Obat Esensial WHO.
2. Fitur Utama
Aksi Penstabilan Mikrotubulus yang Khas: Berbeda dengan obat antimitotik tradisional yang menekan pembentukan mikrotubulus, paclitaxel secara aktif mendorong polimerisasi mikrotubulus dan meningkatkan stabilitas struktural, sehingga menghambat keseimbangan dinamis yang diperlukan untuk mitosis.
Spektrum Antitumor yang Luas: Obat ini menunjukkan efek penghambatan yang signifikan terhadap kanker ovari, kanker payudara, kanker paru-paru, dan sarcoma Kaposi yang terkait dengan AIDS, serta menunjukkan potensi terapeutik terhadap banyak tumor ganas lainnya.
Intervensi Siklus Sel pada Berbagai Tahapan: Agen ini terutama menghentikan perkembangbiakan sel pada fase akhir G2 dan M; sementara itu, agen ini juga dapat mengganggu sel-sel interfase dengan menghancurkan hubungan antara inti sel dan sitoskeleton.
Induksi Jalur Kematian Sel yang Beragam: Paclitaxel dapat mengaktifkan beberapa mekanisme kematian sel terprogram termasuk apoptosis, pyroptosis, ferroptosis, dan necroptosis, yang secara kolektif meningkatkan efek antitumornya.
Nilai Klinis Terbukti: Didukung oleh aplikasi klinis jangka panjang dan penelitian ekstensif, rencana pemberian dosis, profil keamanan, dan strategi terapi gabungan telah sepenuhnya ditetapkan dan distandarisasi.
Bentuk Sediaan yang Beragam: Selain preparasi klasik berbasis Cremophor EL, terdapat formulasi canggih seperti paclitaxel terikat albumin (Abraxane). ® Telah dikembangkan untuk mengurangi reaksi merugikan yang terkait dengan pelarut.
Aplikasi yang Diperluas dalam Perangkat Intervensi: Di luar bidang terapi kanker, balon dan stent yang mengeluarkan paclitaxel banyak digunakan dalam pengobatan penyakit arteri perifer (PAD) untuk menghambat restenosis vaskular.
3. Spesifikasi Teknis beserta Penjelasannya
| Parameter | Nilai/Spesifikasi Umum | Deskripsi & Signifikansi |
|---|---|---|
| Nomor CAS | 33069-62-4 | Pengidentifikasi kimia universal |
| Rumus Molekul | C₄₇H₅₁NO₁₄ | Struktur diterpenoid kompleks dengan sistem cincin taksan |
| Berat Molekul | 853,9 g/mol | Digunakan untuk perhitungan dan perumusan stoiometri |
| Penampilan | Bubuk kristal berwarna putih hingga putih pudar | Indikator kualitas visual |
| Titik Leleh | 213-216 ° C (terurai) | Konstanta fisik karakteristik |
| Kelarutan | Air: Praktis tidak larut Etanol: Larut Pelarut organik: Larut dalam DMSO,metanolasetonitril |
Lipofilisitas yang tinggi memerlukan agen pelarut (Cremophor EL) atau formulasi yang lebih canggih. |
| Koefisien Partisi (log P) | 3.0 | Lipofilisitas yang tinggi memengaruhi distribusi dan pengikatan protein. |
| Pengikatan Protein | 89% | Terikat secara ekstensif pada protein plasma |
| Metabolisme | Hepatik melalui CYP2C8 dan CYP3A4 | Jalur utama untuk eliminasi; potensi interaksi antar obat |
| Half-Life | 9,9 jam (infus selama 3 jam) | Farmakokinetik nonlinier; bergantung pada dosis dan jadwal |
| Eliminasi | 71% feses (120 jam, 5% tidak berubah) 1,3-12,7% urin sebagai obat yang tidak berubah bentuk |
Terutama melalui ekskresi bilier |
| Melangkasi Penghalang Darah-Saraf | Tidak | Penetrasi CNS terbatas |
4. Aplikasi
Indikasi Onkologi
Indikasi Terapeutik Utama yang Tersahkan
Kanker Ovarium: Berfungsi sebagai pilihan pengobatan lini pertama yang dikombinasikan dengan cisplatin untuk karsinoma ovarium stadium lanjut, dan juga digunakan sebagai intervensi lini kedua untuk lesi metastatik.
Kanker Payudara: Digunakan sebagai terapi adjuvan untuk kanker payudara dengan uak getah bening positif setelah penggunaan regimen berbasis doksorubicin; juga digunakan untuk kasus metastatik yang tidak merespon terapi kemoterapi gabungan atau yang kambuh dalam waktu enam bulan setelah pengobatan adjuvan.
Kanker Paru-Paru Non-Small Cell (NSCLC): Diberikan dalam kombinasi dengan cisplatin sebagai terapi lini pertama untuk pasien yang tidak cocok untuk reseksi bedah radikal atau radioterapi.
Sarcoma Kaposi Terkait AIDS:Direkomendasikan sebagai pilihan terapeutik lini kedua.
Aplikasi di Luar Label dan yang Didukung oleh Pedoman
Kardiologi Intervensi dan Bedah Vaskular
Stent yang mengeluarkan Paclitaxel memungkinkan pelepasan obat secara terus-menerus dan stabil, yang membantu mempertahankan kelancaran aliran darah arteri dalam jangka panjang setelah prosedur pemasangan stent.
5. Formulasi & Perbandingan Produk
| Parameter | Paclitaxel Konvensional | Paclitaxel Terikat Albumin (Abraxane) ® ) |
|---|---|---|
| Formulasi | Cremophor EL (minyak jarak yang telah dipolioksietilasi) + etanol | Nanopartikel terikat albumin |
| Konsentrasi | 6 mg/mL | Bubuk yang telah dikeringkan untuk rekonstitusi |
| Administrasi | Infus IV selama 1-24 jam dengan filter in-line | Infus IV selama 30 menit, tidak memerlukan filter |
| Pengobatan awal | Wajib: AsistenDeksametason + antihistaminikum + antagonis H2 untuk mencegah hipersensitivitas | Tidak diperlukan untuk pencegahan hipersensitivitas |
| Pemberian Dosis | 135-175 mg/m² setiap 3 minggu; tersedia pengaturan perawatan mingguan | 260 mg/m² setiap 3 minggu (payudara); 100 mg/m² setiap minggu (NSCLC, pankreas) |
| Keunggulan Utama | Pengalaman klinis selama puluhan tahun, yang telah terkarakterisasi dengan baik | Menghilangkan toksisitas terkait Cremophol, dosis toleransi lebih tinggi, tidak memerlukan premedikasi. |
| Indikasi Utama | Ovarium, payudara, NSCLC, sarcoma Kaposi | Payudara, NSCLC, adenokarsinoma pankreas |
6. Panduan Pemberian Dosis & Administrasi
Rezim Dosis Standar
| Indikasi | Rezim | Jadwal Pemberian Dosis |
|---|---|---|
| Kanker Ovarium | 135-175 mg/m² intravena | Setiap 3 minggu (dengan cisplatin) |
| Kanker Payudara | 175 mg/m² melalui infus | Setiap 3 minggu |
| NSCLC | 135 mg/m² melalui suntikan intravena | Setiap 3 minggu (dengan cisplatin) |
| Sarcoma Kaposi | 135 mg/m² melalui suntikan intravena | Setiap 3 minggu; atau 100 mg/m² setiap 2 minggu |
| Rutin Harian | 80-100 mg/m² IV | Mingguan (berbagai tumor padat) |
Persyaratan Premedikasi
Regimen Standar 3 Minggu untuk Pra-Operasi:
Dexamethasone 20 mg oral 12 dan 6 jam sebelumnya ATAU 20 mg intramuskular 30 menit sebelumnya
Difenhidramin 25-50 mg IV/PO 30-60 menit sebelumnya
Ranitidine 50 mg IV atau Famotidine 20 mg IV 30-60 menit sebelumnya
Rutin Mingguan Pra-Latihan (30-60 menit sebelumnya):
Deksametason 10 mg IV
Difenhidramin 25-50 mg IV/PO
Ranitidine 50 mg IV atau Famotidine 20 mg IV
Penyesuaian Dosis untuk Toksisitas
| Toksisitas | Tindakan yang Direkomendasikan |
|---|---|
| Febrile neutropenia | Kurangi dosis sebesar 20% |
| Neutropenia tingkat 4 (≥5-7 hari) | Kurangi dosis sebesar 20% |
| Trombositopenia tingkat 4 | Kurangi dosis sebesar 20% |
| Neurotoksisitas tingkat 3 | Kurangi dosis sebesar 20% |
| Neurotoksisitas tingkat 4 | Hentikan |
| Edema makula kistik (tingkat apa pun) | Hentikan |
Persyaratan Administrasi
Pengenceran: Harus diencerkan sebelum infus IV
Filtrasi: Diberikan melalui filter in-line ≤0,22 μm
Urutan: Ketika dikombinasikan dengan senyawa platinum, berikan paclitaxel terlebih dahulu.
Stabilitas Larutan Infus: 27 jam pada suhu ruangan (25 ° C) di bawah pencahayaan sekitar
Penyimpanan: Simpan vial dalam kemasan aslinya pada suhu 15-30 derajat. ° C, terlindung dari cahaya
7. Profil Keamanan & Ketoleransi
Kontraindikasi
Hipersensitivitas yang parah terhadap paclitaxel atau minyak jarak yang telah dipolioksietilasi (Cremophor EL)
Jumlah neutrofil awal < 1.500 sel/mm³ (tumor padat)
Jumlah neutrofil awal < 1.000 sel/mm³ (Sarcoma Kaposi terkait AIDS)
Kehamilan (Kategori D)
Efek Samping Paling Umum
| Efek Samping | Insidensi | Karakteristik |
|---|---|---|
| Alopecia | 93% | Jarang bersifat permanen |
| Neuropati Perifer | 64% (parah 4%) | Tergantung dosis dan bersifat kumulatif; menimbulkan gejala kebas, kesemutan, nyeri terasa seperti terbakar pada area yang menggunakan sarung tangan dan stocking; biasanya membaik/menghilang beberapa bulan setelah pengobatan. |
| Nyeri Muskuloskeletal | 54% (parah 12%) | Muncul 2-3 hari setelah pemberian obat, hilang dalam beberapa hari; NSAIDs efektif |
| Mual/Muntah | 44% | Potensi emetogenik rendah |
| Hipersensitivitas | 40% (parah 1%) | Terjadi pada tahap awal, dalam satu jam pertama setelah infus; dapat dicegah dengan pemberian obat awal. |
| Diare | 25% | Mungkin berat |
| Edema | 21% | |
| Kelelahan | 17% | |
| Mielosupresi | Neutropenia tingkat 4 27% | Tergantung pada dosis dan jadwal; tidak bersifat kumulatif |
Kejadian Merugikan Serius [penyebutan sumber]
| Acara | Catatan |
|---|---|
| Anafilaksis | 2% pasien; mungkin berakibat fatal |
| Kardiovaskular | Hipotensi (11%), aritmia (3%), bradikardia (biasanya tanpa gejala) |
| Neuropati Perifer | Dapat membatasi dosis; gejala ringan biasanya dapat dipulihkan. |
| Edema Makula Tipe Kista | Langka; dapat dipulihkan setelah dihentikan. |
| Pneumonitis Interstisial | Langka |
| Pengingat tentang Radiasi | Kerusakan jaringan akibat radiasi yang meningkat; dapat terjadi beberapa minggu hingga beberapa bulan setelah radiasi. |
Populasi Khusus
Penderita HIV: Toksisitas mungkin lebih parah, terutama febrile neutropenia dan infeksi.
Paparan Anthracycline Sebelumnya: Dilaporkan adanya risiko gagal jantung kongestif (termasuk penurunan LVEF).
8. Status Regulasi & Persetujuan
Persetujuan Regulasi Global
| Wilayah/Negara | Indikasi yang Disetujui | Pengidentifikasi |
|---|---|---|
| Amerika Serikat (FDA) | Ovarium, payudara, NSCLC, sarcoma Kaposi | NDA 020262 |
| Uni Eropa (EMA) | Ovarium, payudara, NSCLC, sarcoma Kaposi | EMEA/H/C/000259 |
| Arab Saudi (SFDA) | Ovarium, payudara, NSCLC, sarcoma Kaposi | Paclitaxel Kabi, 6 mg/mL |
| Taiwan | Ovarium, payudara, NSCLC, sarcoma Kaposi | BB21157221 (Taxol) ® ) |
| Jepang (PMDA) | Beberapa tumor padat |
Catatan Utama Terkait Peraturan
Aplikasi Alat Kesehatan:
Balon dan stent yang dilapisi paclitaxel yang digunakan dalam pengelolaan penyakit arteri perifer (PAD) diklasifikasikan dan diatur sebagai alat kesehatan. Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) Amerika Serikat telah melakukan evaluasi komprehensif terhadap data keselamatan terkait dan menyimpulkan bahwa bukti yang ada tidak menunjukkan peningkatan risiko kematian yang terkait dengan perangkat-perangkat tersebut.
Pengawasan Keamanan Pasca-Pemasaran:
Pada tahun 2019, sebuah meta-analisis yang dilakukan oleh FDA awalnya mengindikasikan potensi adanya kaitan antara perangkat yang dilapisi paclitaxel dengan penundaan kematian. Namun, penelitian lanjutan jangka panjang yang dilakukan setelahnya—termasuk uji coba SWEDEPAD, uji coba VOYAGER PAD, dan meta-analisis terbaru dari uji coba terkontrol acak (RCT)—tidak berhasil memverifikasi risiko ini. FDA terus menyarankan pemantauan klinis standar untuk pasien dan komunikasi komprehensif mengenai manfaat dan risiko sebelum perawatan.
9. Interaksi Obat
Interaksi Metabolik Utama
| Kelas/Agen Obat | Efek | Implikasi Klinis |
|---|---|---|
| Inhibitor CYP2C8 (gemfibrozil, dll.) | Mungkin meningkatkan paparan paclitaxel | Pantau peningkatan toksisitas |
| Inhibitor CYP3A4 (ketokonazol, eritromisin, dll.) | Mungkin meningkatkan paparan paclitaxel | Pantau peningkatan toksisitas |
| Inducer CYP2C8/3A4 (rifampin, karbamasepine, dll.) | Mungkin mengurangi paparan paclitaxel | Potensi penurunan efektivitas |
Interaksi yang Bergantung pada Urutan
Cisplatin/Carboplatin: Berikan paclitaxel terlebih dahulu untuk meminimalkan mielosupresi.
Doxorubicin: Berikan paclitaxel setelah doxorubicin untuk menghindari penurunan clearance doxorubicin.
10. Pengiriman, Sertifikasi & Layanan
Informasi Rantai Pasokan
Sumber API: Beberapa produsen berkualitas di seluruh dunia
Produk Jadi: Tersedia dalam bentuk vial 30 mg/5 mL, 100 mg/16,7 mL, 300 mg/50 mL (konvensional); bubuk yang telah di-lyophilize untuk formulasi terikat albumin.
Persyaratan Penyimpanan: 15-30 ° C, lindungi dari cahaya
Masa Simpan: Biasanya 24-36 bulan jika disimpan dengan benar
Sertifikasi Kualitas
Sertifikat Analisis (COA) disertakan bersama setiap batch.
Lembar Data Keselamatan (SDS) tersedia dalam berbagai bahasa
Spesifikasi Produk (PS) yang mendokumentasikan kemurnian, identitas, dan kekuatan.
Sertifikat Asal (COO) tersedia berdasarkan permintaan.
Dokumentasi Regulasi Tersedia
Akses ke Drug Master File (DMF) untuk produsen farmasi
Dokumentasi kepatuhan terhadap GMP
Pernyataan kepatuhan REACH/TSCA
Dokumentasi ekspor untuk pengiriman internasional
